Se armó alianza para juntar vacunas anti-Covid-19 entre la multinacional británica AstraZeneca y la Universidad de Oxford por una parte, y tres contrapartes rusas: el Instituto Gamaleya, el Fondo Ruso de Inversión Directa y la farmacéutica R-Farm. ¿Es bueno o malo? ¿Qué pasó y pasa detrás del anuncio?

Sputnik, ¿tomas a ChAdOx como tu legítimo esposo, o esposa, o lo que sea? Estimados, no es chiste: hay alianza para juntar vacunas anti-Covid-19 entre la multinacional británica AstraZeneca y la Universidad de Oxford por una parte, y tres contrapartes rusas: el Instituto Gamaleya, el Fondo Ruso de Inversión Directa y la farmacéutica R-Farm. Y es muy buena noticia, pero sólo pienso demostrar por qué al final de esta nota no muy bondadosa. Sepan los lectores juzgar.

La base de este matrimonio temporario entre rivales es un virus del resfrío humano: el Ad26. Es uno de los dos virus más bien inofensivos que forman parte de la vacuna Sputnik V, convenientemente privados de su capacidad infectiva y recombinados como meros transportistas de los genes que codifican el antígeno Spike. Este antígeno es la proteína que usa el virus SARS CoV2 -que oficialmente ya lleva 1,8 millones de muertos en el mundo- para invadir los epitelios de pulmones, corazón, riñones, intestinos y cerebro. El otro virus recombinado del resfrío que también integra la Sputnik es el Ad5. Y éste –por ahora- no suscita interés británico.

AstraZeneca, como decenas de otras farmacológicas, basó su vacuna en un único virus del resfrío, también despojado de su potencial infectivo y usado como vehículo de entrega de los genes del antígeno Spike. Entre las 8 plataformas tecnológicas vacunales distintas, la más frecuente ha sido este combo: adenovirus + genes del Spike.

Ambas vacunas, la Sputnik y la ChAdOx, parten de un problema común: usan adenovirus rediseñados que penetran en las células respiratorias humanas para liberar su carga genética y hacerlas producir brevemente el antígeno Spike. Pero luego los virus no se reproducen dentro de cada célula invadida.

Todas las muchas (demasiadas) farmacológicas que optaron por plataformas de adenovirus + genes del Spike limitan así el riesgo de seguridad que supondría un vector vivo. Pero lo hacen a un costo: el pinchazo no suscita un verdadero resfrío infectivo, capaz de generar una producción importante y sostenida durante del antígeno durante los días que toma curarse de un catarro. No hay catarro real, sólo -y a veces- un síndrome paragripal livianito. Y por esto, ambas vacunas la Sputnik y la ChAdOx, necesitan de una dosis de refuerzo a las 3 o 4 semanas.

Y esto lleva al segundo problema común: la dosis de refuerzo inevitablemente se encuentra con un sistema inmune “vacunado” contra el virus usado como carrier, o vector, sea cual sea. El vacunado está inmunológicamente en pie de guerra contra la vacuna.

La originalidad rusa para sortear este problema es usar dos adenovirus distintos, para que el segundo no sea destruido por la respuesta inmunológica causada por el primero. La originalidad británica, en cambio, fue usar un virus del resfrío de los chimpancés, contra el que los humanos presuntamente no tenemos inmunidad previa.

De ahí el rarísimo nombre de la vacuna de AstraZeneca, ChAdOx, acrónimo de Chimpanzee Adenovirus Oxford.

El que no corre, vuela

Cada una de estas apuestas por separado parece haber funcionado bastante, pero no en un mundo farmacológico tan competitivo, y con un mercado tan enorme como la población humana.

AstraZeneca terminó sus estudios de fase III con una vacuna, la ChAdOx, que mostró una eficacia mediocre (menor al 70%, y en áspera discusión) si se la compara con la que reclaman Pfizer y Moderna (subrayo, reclaman). Son las dos empresas cuyas fórmulas ya fueron licenciadas por la FDA (Food and Drug Administration), la agencia reguladora de medicamentos de los EEUU, y la EMA (European Medicament Agency). Sus eficacias son superiores presuntamente al 90%.

En su comunicación, la agencia rusa Tass marca esta colaboración como una victoria propia: Inglaterra pide ayuda a Rusia para mejorar su fórmula. Pero si Rusia la concede graciosamente es porque tal vez también la necesita: como dijo el presidente Vladimir Putin (y lo dijo), todavía no sabemos si la Sputnik funciona bien en la población que más la necesita: la de los viejos. Occidente se quedó reverberando, encantado, con esa afirmación.

Tass acaba de salir al ruedo afirmando que sí, que la vacuna rusa funciona joya nunca taxi y para toda edad.

La Argentina no es un mero testigo de estos hechos, porque apostó tempranamente a ser fabricante de la ChAdOx cuando esta fórmula parecía destinada a un licenciamiento tan rápido como las de Pfizer y Moderna. Era el modo más lógico de estar en los primeros en recibirla, y sigue siéndolo. Hasta hoy, La ChAdOx es la única vacuna con 10 productores de medicamentos genéricos en distintos países del mundo, contratados por AstraZeneca para llegar a 2860 millones de dosis, y aún así se quedan cortos porque tienen pedidos por 3210 millones. El Ministerio de Salud argentino también inició negociaciones con Rusia, para no apostar a un único caballo, y lo bien que hizo porque el pingo británico aflojó la carrera en la recta final.

El panorama argentino pintaba casi bien. Incluso, en una salida de closet inusual para la endogámica farmacología rusa, el Instituto Nicolai Gamaleya, autor intelectual de la Sputnik V, publicó nada menos que en «The Lancet» (la revista de medicina clínica más antigua del mundo, y una de las 4 mejores) sus resultados de fase I y fase II, lo que anticipa probable publicación de la fase III cuando ésta termine. Y en este cuadro, la semana pasada no viene el presidente Putin a contestar a un periodista, en rueda de prensa, que él todavía no estaba vacunado con la Sputnik porque los estudios sobre población mayor de 60 no estaban completos.

Putin hizo parte de su carrera en la KGB. Por formación y profesión, no adolece de ataques imprevistos de sinceridad y/o piedad: son incompatibles con ser primer ministro, aquí, en Rusia y en todas partes.

Pero lo que dijo es probablemente verdad sin maquillaje: los resultados de la Sputnik en viejos quizás se den en los últimos días del año. Y es que para que los números tengan alguna potencia estadística y capacidad de resolución con el Covid, que es un bicho fundamentalmente mataviejos, en una fase III necesitás un subgrupo mayor de 60 muy sobrerrepresentado, es decir que exceda totalmente la proporción de veteranos propia de la pirámide etaria. ¿Por qué?

Respuesta: porque la respuesta inmunológica de nos, los Tercera Edad (quien escribe esto admite 67 pirulos), es menor, pero además, un poco errática: ante un virus novedoso como el SARS CoV2 los veteranos somos propensos de pasar de una cierta anergia inmune a esos arrebatos locos y letales llamados «tormentas de citoquinas», en las que nuestros linfocitos T8 “natural killers” destruyen nuestros pulmones, corazones, riñones o intestinos en una llamarada inflamatoria. De la que si te salvás, no es imposible que quedes averiado y con secuelas para el resto de la zafra, y una expectativa de vida disminuida. Por algo la edad promedio de muerte por Covid19 en Argentina anda por los 73 años.

Para saber si una vacuna protege a los viejos necesitás un grupo muy grande de ellos y un seguimiento cronológico mayor. Los rusos se están atrasando con esta parte crucial del estudio, que es la que te va a decir si la vacuna es un salvaviejos y no un factor mataviejos adicional. O ni una ni otra cosa, porque no mueve el amperímetro. Una de tres. Pero no está mal que se atrasen con esto. Lo malo sería que se adelanten con un bolazo optimista. Como vienen haciendo casi todos los demás (con alguna honrosa excepción).

Porque si entrás, oh, lectora o lector, en comparaciones odiosas, todos los estudios de fase III de Pfizer, Moderna, AstraZeneca (y siguen las firmas de todas las grandes finalistas de fase III), están deliberadamente subrrepresentadas en veteranos, como para que los números de efectividad den más bonitos.

No creo que esas cifras gloriosas mayores de 90% en eficacia que reclaman Pfizer y Moderna se mantengan en la rugosa realidad. Esos «trials» de fase III tienen cantidades de mayores de 60 a lo sumo proporcionales a las pirámides etarias de los sitios adonde se hicieron. Y si te fijás bien, uno de los dos grandes atractivos de hacer fases III en países pobres es que cuestan menos en dinero, pero además, je, je… hay menos gente que peina canas. No hay estados de bienestar, ni grandes aparatos de salud pública. De modo que los habitantes son menos propensos a llegar a edades bíblicas.

Por sus desmanejos estadísticos, AstraZeneca se ligó una tarjeta amarilla en la FDA. ¿Por qué? A comienzos de mes Pfizer y Moderna salieron con esta novedad de dar resultados parciales mayores al 90% con los trials aún no terminados. ¿Para qué lo hicieron? Más allá de autobombo y generar clientes, para el viejo juego de comprarse acciones propias baratas horas antes de los respectivos «press releases» y luego de publicados los mismos, vender esas mismas acciones muy caras. Sólo el CEO mundial de Pfizer, Albert Bourla, con esta manganeta, hizo U$ 5,6 millones en un día. Como dicen en Córdoba, la docta: “Estos muchachos embarazan a un canguro al trote”.

AstraZeneca no tenía previsto dar preliminares aquella semana, pero como una de tres en el pelotón líder en rumbo hacia el licenciamiento, se vio obligada a hacerlo para no parecer menos que Pfizer y Moderna. Y ahí se destapó que uno de sus muchos trials, el de Gran Bretaña, sobre 9000 casos contenía un subgrupo de voluntarios hecho «ad hoc» para dar resultados espectaculares, de arriba del 90%, ése que «por error de fabricación» (haceme reír) empezaba con media dosis en lugar de una dosis entera, y 21 días después con una dosis entera y como Dios manda. Lo interesante es que ese subgrupo excluía en sus 3000 participantes a todo mayor de 55 años. Fuchi, vejestorios.

En el gremio eso se llama «cherry picking», elegir las cerezas, dibujar cifras finales mediante la creación de grupos no representativos de la realidad clínica de la población. Y lo de testear ese grupo tan candorosamente juvenil con una media dosis suena a averiguar, de paso y cañazo, si se puede atender a más clientela con menos gastos. Ojo: no da para la crítica feroz, porque AstraZeneca es la única fabricante que decidió vender su fórmula al costo rabioso: como multinacional relativamente joven, corre esta carrera por el bronce, no por el oro.

“The Mail”, en Australia, como ejemplo de la reacción de la prensa anglófila, dio una interpretación muy benigna del asunto, en la que los anglos son “gentlemen” incapaces de cuchipandas estadísticas. Dice este diario de la ChAdOx:

“La MHRA (Medicines and Healthcare Regulatory Agency, nombre de la autoridad regulatoria británica), deberá decidir a cuál régimen de dosis aprueba la vacuna.

“La dosis completa se testeó en casi 9000 voluntarios, incluidos los mayores de 55.

“Pero el régimen de media dosis y luego dosis completa, que parece haber sido más efectiva contra el virus, se testeó solamente en menos de 3000 voluntarios, ninguno de ellos mayor de 55”.

Pero EEUU no es el Reino Unido: tiene farmacológicas propias a defender. Cuando en la FDA le tocaron silbato a AstraZeneca por “cherry picking”, la firma británica se vio obligada a recular en chancletas y dar un promedio de efectividad más realista para todos sus estudios, del 62%. Pero aún así esa cifra es un trabajoso dibujo matemático, y bien podría ser que el número real sea más alto o más bajo: sigue en discusión. De eso nos enteraremos a la larga, tal vez, porque AstraZeneca parece enredada en sus propios manejos de RRPP. Y es que el problema no es hacer trampa, el problema es que te agarren.

De modo que en una interpretación benigna, los rusos están esperando tener suficientes resultados de suficientes viejos. Y ojo, no sobran viejos en la ex URSS. Allí la expectativa de vida masculina bajó de 71 años a 50 en 1991, tras el derrumbe y desaparición de la salud pública gratis, y fue repuntando laboriosamente hasta 58. Los veteranos del noble sexo masculino que se obstinan en sobrevivir en la Rusia actual, falta de paracaídas sanitario, a veces están bastante averiados.

Mientras tanto, los del Fondo Ruso de Inversión Directa, futuros exportadores de la Sputnik V, están vacunando a troche y moche a gente más joven y de menor riesgo, pero muy contagiosa porque está en plena actividad económica, empezando por el propio personal de salud. Lo cual es al menos un modo indirecto probablemente eficaz de proteger a los rusos viejos: deprime la circulación viral comunitaria.

En una interpretación más despiadada, los rusos dieron sus resultados preliminares gloriosos sin viejos porque las cifras reales les habrían dado bastante menos gloriosas, como casi todos los gigantes farmacológicos de Occidente. Es decir, 91,4% de efectividad, a contárselo a tu abuela, si la bábushka sigue aún en este valle de lágrimas.

El matrimonio explicado

Moscú. Participantes en la firma de un memorando de intenciones sobre la prevención de la nueva infección por coronavirus COVID-19 entre el Centro Nacional de Investigación de Epidemiología y Microbiología de Gamaleya, AstraZeneca, el Fondo Ruso de Inversión Directa (RFAI) y R-Pharm durante una reunión vía videoconferencia con el presidente ruso Vladimir Putin. Alexey Nikolsky / Servicio de Prensa Presidencial Ruso / TASS

Cuando los rusos den por fin los resultados reales de la Sputnik y los publique seguramente «The Lancet», con o sin crítica devastadora acompañante, a esa altura de las cosas va a haber cerrado contrato con el Fondo Ruso de Inversión Directa Dios y María Santísima, porque la demanda insatisfecha del mercado mundial promete ser terrible.

Los países ricos, que representan el 14% de la población mundial, ya se apropiaron por contrato del 55% de las dosis disponibles en 2021. Canadá, con apenas 37,59 millones de habitantes, tiene compradas dosis de distintas vacunas “top” para más de 400 millones. O los canadienses planifican multiplicarse como conejos en 2021, o se viene gran reventa gran.

La dificultad para manotear dos dosis de la vacuna que venga en 2021 se deduce no sólo de la insuficiente planta mundial de fabricación de genéricos con normas GMP (Good Manufacturing Practices) como sí las tienen Corea del Sur, la India o la Argentina. El problema de abastecimiento se prolonga con el embudo logístico aéreo: el 50% de los medicamentos, en situación de pre-pandemia viajaba intercontinental en las bodegas de equipaje de las flotas de pasajeros, cuya frecuencia de vuelos bajó un 90%.

La flota aérea puramente carguera de firmas de mensajería como UPS, FedEx, DHL y similares, formada mayormente por viejos Jumbos 747, no tiene suficientes aviones como para rellenar este bache. Pero además carga con el pecado original de operar sólo entre grandes aeropuertos nodales o «hubs». Le falta capilaridad aeronáutica para llegar directo por aire a ciudades medias o chicas y del campo ni hablemos. Por lo cual en esta pandemia, “la última milla” previa al pinchazo, como se dice en la jerga, se hará sobre ruedas, incluidas las de bicicleta.

Y como la mayor parte de las vacunas a distribuir en 2021 serán codificantes a ARN como las de Moderna o Pfizer, o con adenovirus como carriers, hará falta frío, mucho frío. Que hoy no existe. Habrá que improvisar cadenas aeronáuticas o terrestres de frío sin quiebres entre los grandes hubs aéreos y los destinos finales de las vacunas.

En el caso de Pfizer, estamos hablando de fríos estrambóticos, 70º C bajo cero, como sólo los hay en los valles secos de la Antártida Occidental, y en algunos días. Ésta es la vacuna por la que se echan ceniza en el cabello algunos colegas míos con los que evito aparecer en foto, si puedo, mientras putean al gobierno nacional por no haberla comprado a como fuera.

Los gobiernos, incluso los ricos, hoy se abrazan a los tobillos de las farmacológicas, y les pagan un riñón a cambio de abastecimiento rápido. Con las vacunas se viene una suma de cuellos de botella en serie, que según el Science Times de hoy, para los países de bajos ingresos se mantendrá hasta 2024. Lo difícil en 2021 entonces, no será conseguir simplemente alguna vacuna bien licenciada, que casi no hay una que pase una auditoría normalmente exigente, como admite el British Medical Journal en un artículo de Peter Doshi, su sub-editor, el 21 de Octubre. Lo difícil va a ser conseguir alguna vacuna, punto.

Doshi muestra que en la Big Pharma casi nadie está haciendo lo que hay que hacer, es decir laburar con grupos deliberadamente GRANDES de viejos e intentar que se contagien menos y se mueran menos. Para mostrarlo, compara los “endpoints”, es decir las metas finales, de los estudios de Moderna, Pfizer, AstraZeneca en EEUU y en el Reino Unido, y los de las firmas chinas Sinopharm y Sinovac: ninguno se propone reducir los casos severos o la transmisión entre personas.

Los estudios mencionados se limitan a tratar de prevenir los casos sintomáticos, punto. Nadie los acusará de excesivamente ambiciosos. Pero además, tienen criterios de exclusión rígidos: no toman adolescentes, embarazadas, madres lactantes, o pacientes inmunocomprometidos. Lo que deja picando la pregunta siguiente: ¿quién que sea mayor de 60 no está siquiera un poco inmunocomprometido?

Los laboratorios mentados evitan también la molestia de armar subgrupos que aúnen la antigripal de 2020 o la de 2021 con sus fórmulas anti Covid19. La antigripal es supuestamente obligatoria para mayores de 60 en cualquier país con algún sistema de salud no muy homicida, o por construir algún día, o destruido por ajuste. Por ello, la antigripal forma parte del paisaje inmunológico de las masas protegidas por algún estado de bienestar, siquiera residual. Entonces, sí o sí hay que ver si se arman interacciones buenas o malas o nulas entre ambas fórmulas.

En suma, que «Big Pharma» está licenciando sus fórmulas con estudios de fase III deliberadamente faltos de potencia estadística para dar pronósticos certeros de efectividad sobre la Tercera Edad. Y para no ser colgadas de una viga, acusadas de atrasar la vacunación universal, las agencias reguladoras de medicamentos evitan hablar del tema. Si el problema no es hacer trampa, sino que te descubran, en el juego actual nadie descubre a nadie: sería sumamente inconveniente.

Los únicos que incurrieron en esta política de relativa sinceridad con ese incordio estadístico que somos los viejos fueron los de Johnson y Johnson con la vacuna que le compraron a Janssen, laboratorio holandés. Tienen un estudio internacional de más de 60.000 voluntarios (duplican al de Moderna) con gran sobrerrepresentación de Tercera Edad, metodológicamente inevitable si querés números que sirvan para algo. Y significativamente, por ahora, Johnson y Johnson parecerían no interesados en dar cifras preliminares o llegar a licenciamiento regulatorio este año.

Interpretación benigna: los de Johnson van a entrar el ruedo tarde, y con cifras menos espectaculares pero más sólidas, y para quedarse un tiempo de años, porque saben que esta peste no va a desaparecer rápido. Su mercado los va esperar: la demanda insatisfecha de vacunas por problemas de «scale up» de fabricación y de cuellos de botella logísticos seguirá incordiando a la Humanidad hasta bien entrado el 2022, y a los países pobres, hasta 2024. Por ahora, destacan en su esfuerzo por no destacar del pelotón de punta, y eso lo miro con cierta simpatía.

Pero además, y esto a título personal, creo que se va a generar un segundo mercado de gente que, con o sin cobertura social, a bolsillo propio, quiera una segunda vacuna «de refuerzo» con una fórmula de otra marca. Y eso sucederá porque dentro de un año las cifras de protección real de las primeras en licenciar van a estar muy desinfladas por el choque contra la realidad, que es espinosa: o está llena de países pobres sin cadenas de frío, o de países más desarrollados pero con población avejentada. Planeta Pfizer, ese mundo ideal, casi no existe, aunque tantos de mis colegas quieran ser sus habitantes.

En fin, lectora o lector con canas, creo que te podés poner tranquilo la vacuna Sputnik V. Lo que hasta fin de año nadie va a saber es si sirve en nuestro grupo etario, el de los mayores de 60. Probablemente sirva, pero no sea una cifra «Wow», como las que exhiben por ahora Pfizer y Moderna, y subrayo con maldad la palabra «ahora». Habrá que ver si las cifras gloriosas se sostienen.

Lo que veo, de acuerdo al descuido de normas de distanciamiento y uso de barbijos entre pibes y adultos, aquí en los bares y cervecerías de Baires, es que el virus ya vuelve a circular entre nosotros en cantidades torrenciales. El veranito porteño y bonaerense, especialmente en las playas, va camino de ser una rampa de contagios. No veo por qué usar el futuro del indicativo: ya está sucediendo.

Entiendo que mi destacado colega Joaquín Morales Solá y los periodistas de Clarín formados a su sombra tengan gran simpatía por vacunas de logística algo criogénica, pero tan buenas para la Tercera Edad. Entiendo que le echan veneno a la tinta no por placer sino por trabajo: deben socavar al gobierno. Que se presta dócilmente a ello porque hace meses que con la pandemia ya no pretende gobernar y permite que intendentes y gobernadores hagan la suya, al estilo yanqui, y con resultados inevitablemente parecidos. Parafraseando a mi jefe, Abel Fernández, esto podría llamarse «federalismo chabón». Ni un poquito de autoritarismo sanitario alemán o toque de queda francés, che. Y lo bien que vendría…

En este contexto mundial y nacional, la idea de AstraZeneca y el Instituto Gamaleya de “juntar las pilchas” me parece excelente. El bien ruso codiciado por la firma británica es el adenovirus Ad26 de la fórmula Sputnik. Ignoro cómo lo usarán, y no lo han dicho. Si sirve para una vacuna más efectiva en todo el arco etario, o incluso para un cóctel de tres virus (uno de ellos, de chimpancé) que logre funcionar a dosis única, entonces que vivan los novios.

Creo también que cuando los brillantes números iniciales de todas las fórmulas “de primera línea” empiecen a desinflarse a pura realidad, vamos a ver más de un casorio semejante, de cónyuges unidos no por amor sino por el espanto. Y creo también que ante una pandemia que promete durar, y un virus que -como todos los de ARN- muta rapidísimo, aquí necesitamos algunas vacunas no recombinantes, de diseño y fabricación propias y baratas, y dirigidas contra otros antígenos virales que no sean el Spike. No entiendo por qué las fórmulas de las Universidades Nacionales del Litoral y de San Martín, ayudadas por el MinCyT para sus fases preclínicas, no están recibiendo apoyo del MinSal para iniciar estudios de fase.

Y justamente porque por ahora estamos todos durmiendo sin frazada en este mundo, aunque creamos que no, vos mostrame una Sputnik V este verano, que me tiro de palomita sobre ella.

Fuente: Agendar.web

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